全球正规十大网赌基础医学院刘志强教授课题组最近报道了组蛋白甲基化识别蛋白HRP2及其相互作用蛋白MINA在多发性骨髓瘤患者中对蛋白酶体抑制剂类（PI）药物硼替佐米产生获得耐药的机制，并详细阐明了HRP2通过与去甲基转移酶MINA相互作用，调控细胞内H3K27me3水平和内质网应激相关靶基因表达，提高骨髓瘤细胞对于PI类药物通过内质网应激诱导凋亡的抵抗能力。相关研究成果于2022年2月15日在线发表在《J Clin Invest》(2020年影响因子14.808，5年影响因子16.792)，题目为“Epigenomic reprogramming via HRP2-MINA dictates response to proteasome inhibitors in multiple myeloma with t(4;14) translocation”。我校基础医学院生理学与病理生理学系2018级博士研究生王京京，生物化学与分子生物学系教师朱旭和2018级博士研究生党琳为共同第一作者。全球正规十大网赌基础医学院刘志强教授和张丽荣教授为本文的共同通讯作者。

多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM）是仅次于淋巴瘤的致命性恶性浆细胞肿瘤，其特征为血液中的单克隆浆细胞在骨髓内恶性增殖，广泛浸润并分泌大量单克隆免疫球蛋白，进而引起广泛骨质破坏等症状，预后极差。目前MM的治疗主要是以蛋白酶体抑制剂类药物化疗为主，但复发和耐药性的产生极大的阻碍了患者的预后。然而目前MM对蛋白酶体类化疗药物产生耐药性的机制尚不清楚。

刘志强教授课题组长期致力于研究多发性骨髓瘤获得性耐药的产生机制，尤其是携带有t(4;14)染色质异位突变的亚型，并在本领域取得了一系列新的认识和进展。本研究中，课题组通过CRISPR/cas9文库进行筛选，并从细胞水平以及临床患者样本中进行验证，确定了低表达的HRP2与MM细胞对PI类药物的低敏感度密切相关，并且在含有常见的t(4;14)染色体易位突变背景的MM细胞中HRP2的影响更为显著。分子机制研究发现，t(4;14)染色体易位造成的甲基化转移酶NSD2高表达，促进H3K36me2的修饰水平；同时，H3K36me2的识别蛋白HRP2招募去甲基转移酶MINA，下调组蛋白H3K27me3修饰水平，从而促进内质网应激参与分子ATF3 和NR4A1基因的转录表达；因此，低表达HRP2的MM细胞，或者因为治疗后导致HRP2表达降低，都会造成内质网应激失活，从而导致MM细胞对PI类药物不反应。因此，通过联合使用EZH2抑制剂tazemetostat (TAZ)，可以增敏耐药MM细胞对PI类药物的反应。该课题组详尽地解析了表观遗传学调控在MM耐药性产生中的作用，为后续开展对复发耐药性MM的靶向治疗提供了理论基础与实验依据。

该研究得到了国家自然科学基金项目、全球正规十大网赌基础医学卓越人才计划、北京市自然基金重点项目等资助，同时也得到了全球正规十大网赌陈宇鹏教授、杨扬教授在课题开展过程中的帮助，以及全球正规十大网赌大型仪器共享平台的大力支持。

（基础医学院 科技处）

论文链接：

Epigenomic reprogramming via HRP2-MINA dictates response to proteasome inhibitors in multiple myeloma with t(4;14) translocation.pdf