网赌“疫”论丨新型冠状病毒肺炎的治疗用药
2月3日，国家卫健委办公厅向各地卫健委下发《关于印发新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》，指出新型冠状病毒肺炎的治疗用药主要包括抗病毒药、抗菌药以及糖皮质激素。同济医院专家组1月28日发布的治疗指南中也提出，若有地方性流行病学史或其他感染相关的危险因素（包括旅行史或接触动物流感病毒）时，经验疗法应包括神经氨酸酶抑制剂（奥司他韦）或者膜融合抑制剂（阿比多尔），此外还涉及到了部分抗菌药。再有，美国首例新冠病毒确诊病例康复，广谱抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir，GS-5734）是关键药物，该药也在2月4日抵达中国，即将开展临床药物实验，以下就指南中涉及的药物及尚在研究中的部分药物作用做一简单介绍。
01
抗病毒治疗用药
1. α-干扰素（α-IFN）：成人每次500万U，加入灭菌注射用水2 ml，每日2次
具有重要抗病毒活性的三类主要人类干扰素是α，β和γ，动物干扰素应用于人体无效。临床上使用的重组α-IFN是约19,500 Da的非糖基化蛋白，临床药物以聚乙二醇化形式为主。干扰素和长效制剂聚乙二醇干扰素可作为各种病毒感染的治疗和免疫增强药物。
干扰素是有效的细胞因子，具有抗病毒，免疫调节和抗增殖活性。为广谱抗DNA和RNA病毒的药物，干扰素不能直接灭活病毒，主要作用于靶细胞受体，使细胞内产生抗病毒蛋白，阻断细胞内病毒复制。抑制病毒蛋白质合成、转录、装配和释放等多环节而产生抗病毒作用。另外，干扰素对免疫应答的总效应随应用剂量和时间的不同而异，小剂量增强免疫（包括细胞免疫与体液免疫），大剂量则有抑制作用。
使用干扰素常见的副作用有类流感综合征，包括发热、寒战、肌肉疼痛和注射部位反应。大剂量可引起白细胞和血小板减少等。
2. 洛匹那韦/利托那韦（Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝）：200 mg/50 mg每次2粒，一日2次
洛匹那韦属于第二代HIV蛋白酶抑制药。HIV病毒和新型冠状病毒均为RNA病毒，此类病毒高效率复制方式是生成前体蛋白，然后经特异性蛋白酶切割，裂解为多个成熟的病毒结构和功能蛋白。“切割”由病毒蛋白酶完成，因此，蛋白酶抑制剂（PI）通过阻止前体蛋白的切割，导致不成熟、无功能病毒颗粒的堆积，阻断病毒复制的晚期而抗病毒。
利托那韦属于第一代HIV蛋白酶抑制药，对HIV-1和HIV-2均具有活性，也是肝药酶CYP3A4抑制剂，临床主要与其他HIV蛋白酶抑制剂联合应用。通过抑制CYP3A4活性，增强被联合药物的药代动力学特征并减少其剂量和给药频率。
洛匹那韦仅与低剂量的利托那韦（抑制剂）以4:1比例联合制成复方药物，口服后体内血浆浓度接近20:1，说明利托那韦抑制了CYP3A4的活性，减少洛匹那韦体内的代谢速度，最终增加了洛匹那韦的血药浓度。
洛匹那韦/利托那韦联合制剂最常见副作用是胃肠道不良反应：稀便，腹泻，恶心和呕吐。
3. 利巴韦林（ribaririn，病毒唑）：成人每次500 mg静脉注射，每日2次
利巴韦林进入细胞，在细胞酶作用下转变为单、二、三磷酸，能竞争性地抑制矶竿5’—单磷酸脱氢酶，其抑制作用的结果使细胞和病毒复制所必须的鸟嘌呤核苷减少，从而抑制多种RNA、DNA病毒的复制，也可抑制病毒mRNA的合成。利巴韦林是广谱抗病毒药，可用于多种病毒治疗。
气雾吸入一般能很好耐受，口服或静脉给药时，部分患者可有头痛、腹泻、乏力和血清胆红素增加的现象。
4. 奥司他韦（oseltamivir）
奥司他韦（别名达菲），是前体药物，其活性代谢产物是强效的选择性的甲型和乙型流感病毒神经氨酸酶（NA）抑制药。抑制病毒NA，阻止新形成的病毒颗粒从被感染的细胞中向外释放，对阻止病毒在宿主细胞之间感染的扩散和在人群中的传播起关键作用。主要用于治疗甲型或乙型流感病毒引起的流行性感冒。
最常见的不良反应为恶心、呕吐，其次为失眠、头痛和腹泻。症状为一过性，常发生于初次用药。
5. 阿比多尔（arbidol ）
预防和治疗流行性感冒药，通过抑制流感病毒脂膜与宿主细胞的融合而阻断病毒的复制，还有干扰素诱导作用。适合治疗由A、B型流感病毒引起的上呼吸道感染。李兰娟团队最新研究成果发现，体外细胞实验中显示阿比多尔在10-30 µM浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。
主要不良反应表现为恶心、腹泻、头昏和血清转氨酶增高。
6. 瑞德西韦（remdesivir，GS-5734）
是一种核苷类似物，具有抗病毒活性，该药物作用于依赖RNA的RNA合成酶（RdRp）。在体外实验中，对多种病毒诸如冠状病毒、丙肝病毒、HIV病毒和埃博拉病毒等有抑制作用。在美国首例新型肺炎患者治疗中发挥重要作用，瑞德西韦即将在中国开展III期临床。
瑞德西韦是在研药物，尚未在任何国家获得批准上市，其安全性和有效性也未被证实。目前也没有针对2019-nCoV的数据。但其针对其他冠状病毒的体外和动物模型中，瑞德西韦证实了对非典型性肺炎（SARS）和中东呼吸综合征（MERS）的病毒病原体均有活性，它们也属于冠状病毒，且与2019-nCoV在结构上非常相似。1月27日，Science杂志发表了题为“Can an anti-HIV combinationor other existing drugs outwit the new coronavirus?”的报道， 提出了瑞德西韦的药物与单克隆抗体的组合很可能是2019-nCoV的理想疗法。
02
抗菌药物治疗
避免盲目或不恰当使用抗菌药物，尤其是联合使用广谱抗菌药物。加强细菌学监测，有继发细菌感染证据时及时应用抗菌药物。同济医院专家组建议对于轻症患者，建议根据患者病情静脉或口服给予针对社区获得性肺炎的抗菌药物，如莫西沙星或阿奇霉素。
1. 莫西沙星（moxifloxacin）
喹诺酮类口服抗菌药，对粪肠球菌、幽门螺杆菌、结肠弯曲菌、肺炎支原体和衣原体、分枝杆菌属及嗜麦芽窄食单胞菌等均有良好作用。对MRSA、肺炎球菌（青霉素敏感和耐药）和各组链球菌等革兰阳性菌的作用强于其他喹诺酮类，且较少引起耐药；对厌氧菌的作用也明显增强。儿童和青少年及肝功能不良患者禁用。
2. 阿奇霉素（azithromycin）
大环内酯类口服抗生素，抗嗜肺军团菌、嗜血流感杆菌、支原体、衣原体及包柔螺旋体活性优于红霉素，对肺炎支原体的作用为大环内酯类抗生素中最强，对格兰阴性菌具有较高的抗菌活性。除了抑制细菌生长活性外，还对铜绿假单胞菌等某些天然耐药菌具有强大的抗炎及抗毒活性。
胃肠道反应为最常见的副作用。
03
其他
根据患者呼吸困难程度、胸部影像学进展情况，酌情短期内（3-5天）使用糖皮质激素，建议剂量不超过相当于甲泼尼龙 1-2 mg/kg·d。
1. 甲泼尼龙（methylprednisolone）
中效糖皮质激素，抗炎作用较强，对钠潴留作用微弱。能抑制多种原因造成的炎症反应，包括感染性（细菌、病毒等），物理性（烧伤、创伤等）、化学性（酸、碱等）、免疫性（各型变态反应）及无菌性（缺血组织损伤）炎症等。在炎症早期能增加血管紧张性，减轻充血，降低毛细血管通透性，因此减轻渗出和水中；同时抑制白细胞浸润及吞噬反应，减少各种炎症因子的释放，从而改善急性炎性反应症状。临床在严重急性感染发生时，在抗感染的同时，可以使用糖皮质激素做辅助治疗。
必须明确，糖皮质激素在抑制炎症、减轻症状的同时，也一定程度地降低机体的防御功能，若使用不当可致感染扩散，阻碍创面愈合。病毒性感染不宜用激素，用后可减低机体的防御能力反而使感染扩散，且其后诸如肌肉萎缩、骨质疏松等多种不良反应也较为严重，但对严重传染性病毒感染性疾病，糖皮质激素确有缓解症状的作用，能增加机体对有害刺激的耐受性，减轻中毒症状，有利于争取时间，进行抢救。
而且，其因此，指南中强调“酌情”“短期”，在一定剂量范围内使用糖皮质激素是有充分依据的。
专家简介
强兆艳
基础医学院药理学系副教授，硕士生导师